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专业干货:丙肝病友圈内“神药”索非布韦,原

        想要了解WHO中肝病治疗方案中被广为推荐的索非布韦,不得不先了解一下索非布韦所治疗的丙肝病毒:
  HCV是一种具有包膜的RNA病毒,核心为正义单链RNA,包膜上分布着糖蛋白,用以识别和侵入细胞。随着对HCV的深入研究,其基因组结构也被揭示出来,由9600个核苷酸组成,而根据基因组的不同,HCV又可被分为六种亚型,而这六种亚型中,又可被分为多种不同的子亚型,这也增大了丙肝的治疗难度。HCV基因组编码的蛋白分为结构蛋白和非结构蛋白,其中的非结构蛋白NS5B为病毒的RNA聚合酶,众多周知,这是一个极佳的药物靶点,而Pharmasset的药物设计,也是针对这个蛋白进行的。

                
  对于丙肝药物的开发,在2000年以前就已经有不少报道了,但是一直未能取得重大进展,主要原因是没有一个比较好的筛选模型,HCV在体外的增殖比较难实现,直到Huh7培育方法的发现。结合先前的抗HCV研究文献,Pharmasset的科学家决定以核苷类似物作为主要研究方向,通过新开发的Huh7细胞培养方式来筛选有效的化合物,2003年,经过不懈的努力,他们获得了第一个比较有效的化合物NHC,主要针对于病毒的RNA聚合酶,但是其活性还是比较低,并未达到理想的状态。  
                            
  NHC的发现给了大家极大的鼓励,Pharmasset对公司内部化合物库用之前提到的筛选模型进行筛选,转眼一年过去了,2004年,一个氟取代的化合物FdC进入了人们的视线,EC90在0.1-200μM,比利巴韦林(EC90,100μM)和NHC(EC90,5μM)都要好一些(动物实验中,FdC活性的种属差异比较大),而且研究结果显示FdC在细胞内三磷酸化后,即FdC-TP是一个有效的RNA聚合酶抑制剂,可是也会被细胞的RNA聚合酶所识别,但动物实验中,并未观察到明显的副作用,因此,FdC值得深入的研究。对FdC的研究发现了另外两个化合物2'-C-Me-Cytidine和PSI6300,其中,化合物5是PSI6300经脱氨酶代谢后的产物,活性测试显示,PSI6300要优于FdC和2'-C-Me-Cytidine,因为2'-C-Me-Cytidine对S282T突变酶存在抗药性,而化合物5并未观测到明显的活性(其实化合物5就是索非布韦的核苷部分)!
  在对PSI6300进行机理研究时,发现真正发挥作用的并不是PSI6300,而是三磷酸化后的PSI6300,PSI6300在细胞内的磷酸化酶作用下依次发生磷酸化,最终生成的PSI6300-TP是一种NS5B蛋白(RNA聚合酶)抑制剂。有意思的是,在分析PSI6300的作用机制时,在细胞内发现了有化合物5以及三磷酸化后的化合物5,因为脱氨酶细胞内是比较常见的一种酶,因此化合物5的存在不足为奇,先前的研究已经阐明,5是没有活性的,而在对三磷酸化后的5进行测试时,发现有明显的NS5B抑制活性。
                 
  后来的研究发现,原来化合物5在细胞内不能被单磷酸化,而真正有活性的是三磷酸化后的产物,这也是为什么单独测试化合物5,并未发现有任何活性的原因。机理研究发现三磷酸化的化合物5是PSI6300在单磷酸化后再经脱氨化作用生成的,而单磷酸化后的5是可以顺利被其他磷酸酶所磷酸化的,PSI6300在活性方面确实要比三磷酸化后的5好,可是存在一个比较严重的问题:半衰期仅仅只有4.8h,而三磷酸化后的5半衰期长达38h,PSI6300为了达到治疗效果,需要1000mg的剂量,这个剂量确实有点惊人,因此故事就此发生了大的转折,一个本已经被扔进垃圾桶的化合物又被捡了起来。
  基于上述发现,,化合物5被命名为RO2433,但是由于其不能被单磷酸化,所以必须要改造成单磷酸化后的形式,如PSI7672,才能顺利发挥效用,因此,氨基磷酸酯的前药策略成为了首选方式,在经过了多次优化和综合评价,化合物PSI7977的综合数据最好(PSI7976和PSI7977是一对非对映异构体,因为磷原子的手性而产生的),而PSI7977也就是后来广为人知的索非布韦,在2013年,FDA批准了索非布韦的申报。
  WHO于2016年新颁布的丙肝推荐治疗方案中,都涵盖有索非布韦,可以说,索非布韦的发现为众多丙肝患者擦亮了未来的生活,“丙肝神药”的称谓当之无愧!
 

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